Ensaio de fase 1 na Nature Medicine: inibidor de WRN controla a doença em tumores MSI

Em 29 de setembro de 2026 a Nature Medicine publicou resultados revistos por pares da parte 1 de um ensaio fase 1 aberto, multicêntrico e first-in-human (NCT06004245) de RO7589831 (também VVD-133214), um inibidor covalente first-in-class da helicase da síndrome de Werner (WRN), em doentes com tumores sólidos avançados com instabilidade de microssatélites (MSI) e/ou deficiência de reparação de desajustes. Um News & Views do mesmo dia de Jia Liu comentou a lógica de letalidade sintética.

Principais resultados relatados

Entre 88 doentes incluídos, os acontecimentos adversos emergentes do tratamento foram sobretudo de grau 1–2; os frequentes incluíram náuseas, diarreia, fadiga, anemia e vómitos. Não houve acontecimentos de grau 5. Entre doentes MSI avaliáveis para eficácia (n = 66), a taxa de controlo da doença foi de 74,2% (49/66); sete tiveram respostas parciais confirmadas RECIST v1.1 (ORR 10,6%); a mediana da duração da resposta foi de 10,2+ meses; a mediana da sobrevivência livre de progressão, 6,7 meses (IC 95% 4,1–8,5); a mediana da sobrevivência global, 17,6 meses. Cerca de 95% tinham recebido inibidores de pontos de controlo. Os autores escolheram 150 mg e 600 mg duas vezes ao dia como doses recomendadas de fase 2 para otimização. Não foi possível demonstrar engagement direto de WRN no tecido tumoral (biopsias ricas em mucina); sinais exploratórios de ctDNA e FDG-PET apoiaram atividade biológica.

Tipo de estudo e limitações — leia com cuidado

É um estudo precoce, aberto, de um só braço e escalada de dose, sem braço de controlo aleatorizado. As respostas objetivas foram menos frequentes do que a estabilização; a população estava muito pré-tratada e era heterogénea. Os achados apoiam mais ensaios, não um novo padrão de cuidados. Este artigo não é aconselhamento médico pessoal — fale com a sua equipa de oncologia.